我國仿制藥質量與療效一致性評價工作于2016年3月重新開啟。隨著這項工作的進展，被行業漠視多年的制劑的重要性終于被廣泛認知。由于該項工作僅針對口服固體制劑，被荒廢許久的體外溶出度研究瞬間成為行業焦點。

這令筆者聯想到1997年日本藥監局開展的《藥品品質再評價工程（以下簡稱“工程”）》。由于兩國制藥行業發展史極為相似，出現的問題也如出一轍（部分已上市口服固體制劑安全無效），故該國作法與經驗值得我國效仿和借鑒。

為此，本文對工程總設計師青柳神男先生（時任日本國家藥品檢驗所藥品部一室主任）于2002年8月發表的“日本版橙皮書”進行翻譯和解讀。通過介紹“日本版橙皮書”的來龍去脈與發展歷程，深入闡述體外溶出、體內BE和臨床療效三者間關系，并結合我國口服固體制劑仿制藥質量評價進行討論，以供同仁參考。

值得關注的是，“日本版橙皮書”收錄了經“藥品品質再評價工程”確認與原研藥具有相同溶出行為的仿制藥品，還記載了溶出度試驗法、質量標準、再評價進展情況等信息；尤其是給出了參比制劑在各生理pH值的多條溶出曲線，這對于未來的品質監管和預測藥物在體內吸收等諸多方面均提供了強有力的技術支持。

筆者2003年8月-2004年2月曾在日本國家藥品檢驗所藥品部進修，師承青柳老師，系統地學習了工程實施細節，并深切感受到日本官方的工作理念并非追求完美無缺和面面俱到，而是根據本國現狀與本土企業實際情況，制訂出因地制宜、活學活用的政策要求，從而實現在監管框架下幫助和促進企業發展，并且在專業上的運用非常強調實用性和可操作性。

日美橙皮書的PK

日本版重視體外溶出度試驗，美國版重視體內BE試驗

“美國版橙皮書”收錄了具有與原研藥體內生物利用度相同的仿制藥；而“日本版橙皮書”則收錄了具有與原研藥體外溶出行為一致的仿制藥。

在口服固體制劑仿制藥質量評價方面，日本官方主要有以下三個觀點：①只要體外溶出行為與原研藥一致，兩者的臨床療效就幾近一致；②溶出一致，生物等效性（BE）試驗就幾乎沒有失敗的，所以BE試驗在某種程度上甚至可忽略；③判斷仿制藥品質的評價體系“溶出+BE試驗=療效一致”，可以變成“溶出一致≈療效一致”。

而與之形成鮮明對比的是：美國FDA更看重體內BE試驗，對體外溶出不甚重視（但也許韜光養晦）。

橙皮書最早由美國FDA發行。由于封面為橙色，故人們習慣稱之為“橙皮書”，其全稱為“經官方批準的、臨床療效相同的藥品”。由于其中含有大量仿制藥，故只能通過不同的商品名來區分，但這些仿制藥均與原研藥進行了BE試驗驗證。該書發行的目的是公布具有與原研藥臨床療效相同的仿制藥，從而促進仿制藥使用，最終為降低患者醫療費用和國家醫保支出做出貢獻。

日本版封面也采用了橙色，但名稱改為《醫療用藥品品質情報集（暨日本藥典第三部）》，由厚生省藥品管理局審查管理課（相當于我國注冊司）制作、藥事日報社發行。日本藥監局將“橙皮書”作為日本藥典第三部，可見其對溶出度試驗的重視程度；且由于該書作為藥典的一部分，故為今后市場監管抽查多條溶出曲線奠定了法規依據。

1997年，在日本開始的藥品品質再評價工程是通過溶出行為一致性的評價手段來驗證已上市仿制藥（包括已采用人體BE試驗驗證過的）質量是否等同于原研藥。該實驗涵蓋了人體內消化道pH值全范圍（1.2～6.8），為此書中收載了經官方認定的各品種參比制劑多條特征溶出曲線，且為科學準確地建立起這些曲線，采用了分五步制訂的流程。

由于日本版是以溶出一致性作為評價指標，雖與美國以BE試驗為評價指標不同，但目標是一致的，即促使仿制藥的臨床療效等同于原研藥，只不過采用的手段不同罷了。

“溶出度試驗”為何受青睞？

日本重視體外溶出度試驗的三個理由

那么，溶出一致就一定能保證臨床療效一致嗎？筆者的回答是：雖說無法完全保證，但可顯著防止臨床療效不一致！同時，溶出度試驗相比于BE試驗，具有事半功倍、多快好省等諸多優點。

眾所周知，“日本橙皮書”產生的原因：一是政府鼓勵通過使用仿制藥降低醫療費用的支出；二是隨著仿制藥生物等效性試驗評價法的發展衍生而成。

日美兩國政府均清醒地意識到：唯有大量廉價的仿制藥上市，才能控制醫療費用的不斷上漲；而達到該目標的前提是仿制藥質量要等同于原研藥；假設劣于原研藥，就無法也不應使用該仿制藥。

理由1  區分仿制藥與原研藥的質量差異

仿制藥與原研藥在療效上的差異問題，早在1960年歐美就有地高辛制劑和甲苯磺丁脲制劑臨床療效差異顯著的報道。其原因是處方與工藝的不同導致主成分在體內的溶出和吸收不同，最終使得血藥濃度不同。

由此，為確保仿制藥臨床療效等同于原研藥，兩者的體內生物利用度應首先相同，也就是通常所說的需進行BE試驗驗證，為此各國藥監局均推出了仿制藥研發申報必須進行該試驗的規定，即采用AUC、Cmax、Tmax等參數來評價兩者在體內的吸收速度與程度是否一致。

同時，隨著體外溶出度試驗技術的發展和進步，人們逐漸認知到：可采用該實驗來推斷藥物在體內的釋放特性，并逐漸演變成采用該實驗進行藥物的品質管理。

《日本橙皮書》中寫到，雖然沒有仿制藥與原研藥治療效果出現明顯差異的報道，但溶出行為和生物利用度存在差異的研究報告并不少見，甚至有服用后藥片未崩解、以原型被排泄出的報告都存在。由此，有理由懷疑，出現以上情形的仿制藥，臨床療效會有問題，并有責任立即停止這些安全無效藥物的供應。

理由2  彌補BE試驗自身局限性

《日本橙皮書》指出，仿制藥的生物利用度與原研藥存在差別，主要是因政府批準時所采用的評價法有問題。1980年前，日本國家局僅要求進行動物實驗來驗證血藥濃度一致性，但這無法保證人體內生物利用度一致。1980年后，雖然要求將動物改為人體，但并未要求企業進行仿制制劑體外溶出行為與原研制劑的全面比較研究，因此可以說品質監管依然不夠充分，這主要是因為BE試驗自身存在的不足所致。

美國Hatch-Waxman法案推出BE試驗時有1個核心前提：假設在健康人群中取得的生物等效性研究數據對患者是等同的。日本學者經研究發現：在很多情形下該假設不成立，因年輕人體內環境與中老年人相差甚遠，但苦于倫理要求無法采用各年齡段、男女各半方式進行BE試驗；且試驗費用高昂、企業無法承受。因此，日本開創性地采用體外溶出評價手段來彌補BE試驗的局限性。

此外，在日本，隨著老年化社會的進展，胃酸缺乏人群日益增多。研究表明，pH值的變化將顯著影響藥物的生物利用度。這揭示出：必須要求企業在進行仿制藥研發時進行多介質溶出行為的比較研究，且應一致。

根據以上研究結論，1997年厚生省修訂了《仿制藥生物等效性試驗指導原則》，要求仿制藥研發時必須進行pH 1.0～7.0范圍的溶出行為比對研究，并應一致。倘若出現不一致，其后的生物等效性試驗必須采用胃酸缺乏人群或該藥物適應癥人群作為BE試驗受試者。通過該修訂，日本當局便有信心保證，其批準的仿制藥的質量與原研藥出現臨床療效不一致的可能性幾乎不存在了。

另一種情況，如仿制“非那雄胺制劑”和“鹽酸坦索羅辛緩釋制劑”，倘若出現體外溶出行為不一致的某條溶出曲線，日本藥監局會要求該仿制藥企業必須采用18～24位老年男性作為BE試驗受試者，因為該藥的適應癥僅針對此類人群。如此，日本仿制藥企業均極為務實地將各條溶出曲線做到一致后再來申報，此舉極大地促進了該國制劑水平的提升。

理由3  替代已上市仿制藥再評價工作的“BE試驗”

《仿制藥生物等效性試驗指導原則》修訂后，衍生出“已批準上市的仿制藥按新評價法，若出現體外溶出行為與原研藥不一致現象，如何應對”的新課題。為此，厚生省原安全科設立了“重新評估已上市藥物質量”的研究課題與國家工程。

經研究，日本發現很多已上市藥物的體外溶出行為與原研藥不一致，擔心這些藥物的體內生物利用度在某類患者體內也會與原研藥不一致，從而影響臨床療效。對此，日本專家組一致認為：如采用人體BE試驗對已上市大量藥物進行再評價，無論是時間、費用和資源等諸多方面都面臨巨大挑戰，由此想到采用簡單易行的溶出度試驗來替代BE試驗。與后者相比，前者可敏銳地揭示出不同來源制劑間的溶出行為是否一致，且一旦出現不一致，就極有可能出現在某類患者體內生物利用度不一致的情況。

最終，專家組一致認為：針對仿制藥，通過與原研藥比較pH 1.0～7.0溶出行為，只要均一致，則出現生物不等效的概率是極低的。同時，還確認了“體外溶出一致、體內生物利用度不一致的案例是極少”的客觀事實。為此，專家組以該專業理念為立足點開始實施品質再評價工程，并將確認了溶出行為一致性的仿制藥品目錄收載于“日本橙皮書”中公開出版。

從“日本版橙皮書”的來龍去脈可知，日本學者并不唯美國馬首是瞻，而是開創性地采用多條溶出曲線評價手段，值得我們深思。

溶出度試驗具有極高的使用價值

可在仿制藥研發、生產、質控、監管、臨床使用等方面發揮出巨大作用

由于“日本橙皮書”詳盡記錄了各品種參比制劑的溶出度試驗法、多條特征溶出曲線、溶出度質量標準、品質再評價進展步驟等大量信息，所以其具備了極高的使用價值。如“揭示并公開參比/原研制劑在pH 1.2～6.8范圍的多條特征溶出曲線”就屬全世界首創。

首先，我們可從這些曲線的形狀預測出藥物在體內消化道的釋放行為，例如各pH值溶出曲線均一致的藥物，我們便可認為其在體內的吸收、即產生有效血藥濃度不會受人體環境的影響，即在任何人群體內的生物利用度均良好；反之，在6.8介質中釋放緩慢的藥物，我們便可推測其在胃酸缺乏患者體內釋放可能存在問題，從而導致有效性出現問題。

其次，從多條溶出曲線形狀和API在各pH值介質中的溶解度，我們還可洞悉制劑優劣。除了緩控釋制劑和腸溶制劑外，各pH值介質中的溶出行為應與溶解度正相關，倘若未出現此情形，我們則懷疑制劑質量有問題。

第三，以公開的參比制劑多條特征溶出曲線為基礎，我們可以監測各仿制藥企業的產品是否與其一致；這一做法相比僅規定下限的溶出度質量標準而言要嚴格得多，從而促使我們藥監部門貫徹實施對仿制藥質量的長期有效監管，并最終肩負起“為廣大民眾提供品質優良、質量均一穩定仿制藥”的崇高使命。

以上這些溶出度試驗的特點，是BE試驗無法比擬的，且BE試驗僅能進行1次、未來無法重現，這樣的評價手段，我們還有必要抱殘守缺嗎？